Ataluren (PTC124)775304-57-9

Ataluren (PTC124)

分子式：C15H9FN2O3   分子量：284.24

 

产品描述

PTC124 (Ataluren)选择性YZ过早出现的终止密码子,诱导核糖体通读,不影响正常的终止密码子，EC50为0.1 μM，可以ZLnonsense mutations（无义突变） (如CFTR无义突变引起的囊性纤维病(CF))造成的遗传性疾病。

靶点

无义突变

         

IC50

~0.1 μM

         

体外研究

与 Gentamicin只在较高浓度有活性相比，PTC124是更有效的无义YZ剂，与对照组相比，通读刺激强4-15倍。PTC124(0.01-3 μM)作用于 含LUC-190无义等位基因的HEK293细胞，促进三个无义密码子的通读，这种作用存在剂量依赖性，在UGA通读，然后是UAG，再然后是UAA,但是不会YZ多种近端无义密码子。与Gentamicin相似, PTC124在无义密码子后的嘧啶处(尤其是胞嘧啶,C) 活性。与稳定细胞系报告实验一致，PTC124 (17 μM) 作用于 Duchenne 肌营养不良症(DMD) 患者或表达肌萎缩蛋白无义等位基因的mdx小鼠，显著促进肌萎缩蛋白产量。PTC124 选择性促进核糖体提前终止密码子而不是正常终止密码子的通读，即使浓度显著高于达到活性所需值。

体内研究

因为肌萎缩蛋白产量的功能性恢复，PTC124按口服，腹腔注射，或两者联合，处理2-8周，部分缓解 mdx小鼠营养不良肌中的功能性力量不足，结果作用于 趾长伸肌（EDL），对收缩性损伤起到局部保护作用，且显著降低血清肌酸激酶值。PTC124按 ~60 mg/kg剂量皮下或口服处理表达人类CFTR-G542X转基因的Cftr-/-小鼠，YZG542X 无义突变，这种作用存在剂量依赖性，导致人类 (h)CFTR 蛋白表达和功能的显著恢复，而对无义介导的mRNA 降解 (NMD)或mRNA稳定性的其他方面没有任何影响。PTC124 按 60 mg/kg剂量处理Cftr+/+小鼠，观察到正常肠道跨上皮cAMP刺激的短路电流恢复29%，与Gentamicin相比具有的显著优势。

溶解性

DMSO 57 mg/mL，水 <1 mg/mL，乙醇 <1 mg/mL

稳定性

2年 -20°C粉状，6月-80°C溶于DMSO

特征

PTC124 具有口服生物有效性，和适当的安全毒性谱。